این استان از شمال با استان خراسان رضوی، از غرب با استانهای یزد، اصفهان و سمنان، از شرق با کشور افغانستان و از جنوب با استانهای سیستان و بلوچستان و کرمان هممرز است. استان خراسان جنوبی، در مسیر محورهای ارتباطی استانهای جنوبی ایران با مشهد قرار دارد. محور اصلی ارتباطی استانهای یزد، اصفهان، فارس و بوشهر به مشهد، از طبس و فردوس میگذرد (جاده ۶۸ تا دیهوک و سپس ادامه مسیر به سمت مشهد از طریق جاده ۹۱). همچنین محور اصلی ارتباطی استانهای کرمان و هرمزگان، از دیهوک و فردوس میگذرد (جاده ۹۱). محور ارتباطی استان سیستان و بلوچستان به مشهد نیز از شهرهای نهبندان، سربیشه، بیرجند و قائن عبور میکند